Doug (Jack Black) ja Griff (Paul Rudd) ovat olleet parhaat ystävykset lapsuudesta asti – ja haaveilleet aina tekevänsä uuden version lempi”klassikko”elokuvastaan, Anacondasta. Kun keski-iän kriisi sysää heidät vihdoin toteuttamaan unelmansa, suuntaavat kaverukset syvälle Amazonin viidakkoon aloittamaan kuvaukset. Mutta pian homma muuttuu vakavaksi, kun paikalle ilmestyy oikea jättiläisanaconda ja kaoottisesta komediakuvausryhmästä tulee hengenvaarassa selviytyvä joukko. Elokuvaprojekti, jonka puolesta he olisivat valmiita vaikka kuolemaan – saattaa todella koitua heidän kohtalokseen...